近日,山东师范大学何洪彬、王洪梅、侯佩莉团队在国际知名期刊International Journal of Biological Sciences在线发表了题为“Sec10 negatively regulates antiviral immunity by downregulating NRF2-ATF4-RIG-I axis”的研究论文。该研究发现了胞外分泌复合体亚基(Sec10)在抗RNA病毒复制中的作用,揭示了其通过下调视黄酸诱导基因蛋白I(RIG-I)抑制抗RNA病毒天然免疫反应的新机制。
Sec10 是胞外分泌复合体的重要组成部分,在调节外泌及囊泡向质膜的转运中发挥关键作用,然而其在病毒复制及天然免疫反应中的功能鲜有报道。该团队发现,Sec10能够特异性地抑制宿主抗RNA病毒天然免疫反应,并促进病毒复制。
RLR信号通路作为重要的RNA识别信号,在抗病毒感染和维持免疫稳态中具有重要的作用;RIG-I作为其中的关键模式识别受体,可特异性识别病毒 RNA并启动下游抗病毒免疫反应。宿主需严格调控RIG-I的活化水平,以实现有效病毒抑制,同时避免过度炎症反应的发生,其中包括转录水平的表达调控。机制研究表明,Sec10可在转录水平下调RIG-I的表达,利用转录因子预测网站(Jasper、AnimalTFDB、GTRD)筛选调控RIG-I的候选转录因子,并结合荧光素酶报告基因实验和染色质免疫沉淀(CHIP)验证,发现转录因子ATF4作用于RIG-I启动子序列的-1700 ~ -1695和-1113 ~ -1108位点,促进RIG-I 的转录,而Sec10通过抑制ATF4的表达,进而抑制RIG-I的转录。
进一步研究发现,核因子(红细胞衍生2)相关因子2(NRF2)促进ATF4的表达。Sec10增强NRF2与E3泛素连接酶Keap1的互作,促进NRF2的泛素-蛋白酶体途径降解,进而抑制ATF4的表达。功能实验表明,过表达NRF2或ATF4,Sec10抑制RIG-I mRNA的表达和抗RNA病毒诱导的IFN-I信号转导的能力减弱,表明Sec10通过NRF2/ATF4 /RIG-I信号轴负调控RNA病毒诱导的IFN-I信号转导。
重要的是,本研究构建了Sec10基因敲除小鼠,并建立了仙台病毒(SeV)的感染模型,通过监测小鼠的体重变化、生存率及组织病理学分析,发现Sec10缺失可显著增强机体对RNA病毒诱导的IFN-I信号转导,降低病毒载量,减轻肺组织病理损伤。
综上,该研究系统揭示了Sec10通过NRF2/ATF4/RIG-I信号轴负调控抗RNA病毒天然免疫反应的新机制,不仅深化了对病毒—宿主相互作用机制的理解,也为抗病毒药物研发提供了潜在靶点和理论依据。